Resume Jurnal: Padatan Kristalin (Crystalline Solid)


difference-between-crystallin-ena-dnon-crystalline-non-crystalline
BAB I
PENDAHULUAN
            Banyak senyawa organik dan anorganik yang berhubungan dengan bidang farmasi biasa berwujud dalam satu atau lebih bentuk kristal. Ketika diterapkan pada padatan, sifat kristal merupakan kristal yang ideal pada unit strukturalnya, yang diulang secara teratur dan tanpa batas dalam ruang tiga dimensi.
            Salah satu contohnya yaitu banyak obat terdapat dalam bentuk kristal padat karena stabilitas dan kemudahan penanganan selama berbagai tahap pengembangan obat. Padatan kristal bisa berbentuk polimorf, solvat atau hidrat.

            Fase transisi seperti polimorf interkonversi, desolvasi dari solvat, pembentukan hidrat dan konversi ke bentuk kristal amorf mungkin terjadi selama berbagai proses farmasi, yang dapat mengubah karakteristik laju disolusi dan transportasi obat. Oleh karena itu dipilih bentuk yang paling cocok dan stabil dari obat dalam tahap awal pengembangan obat.

            Bentuk kristal yang umum ditemukan untuk bahan obat adalah polimorf dan solvates. Kristal polimorf punya komposisi kimia yang sama tetapi struktur internal kristalnya berbeda. Perbedaan struktur kristal pada polimorf yaitu ketika bahan obat dikristalisasi pada bntuk sediaan yang berbeda atau konfimasi yang berbeda. Terjadinya polimorfisme cukup umum di antara molekul organik, dan sejumlah besar senyawa obat polimorfik telah dikenali.

            Kristal polymorph adalah sebuah zat yang dapat dinyatakan dalam dua atau lebih zat yang memiliki bentuk kristal yang berbeda berdasarkan fenomena struktur.
            Solvates, dikenal juga dengan pseudopolymorf, adalah kristal padat yang mengandung molekul pelarut dalam struktur kristal, dalam proporsi stoikiometri maupun nonstoikiometri, yang memberi perbedaan yang unik pada sifat fisika dan sifat farmasi obat.
            Karena polimorf dan solvate berbeda pada bentuk kristal dan konformasi molekulnya, mereka biasanya memiliki perbedaan yang jauh pada sifat fisika, seperti density, kekerasan, kestabilan, kereaktifan, kelarutan, titik leleh, dan sifat termodinamika dan kinetik lain, termasuk warna.
            Perbedaan sifat fisika pada bermacam bentuk padat punya efek yang sangat penting untuk proses pembuatan produk obat dari bahan obat, di mana perbedaan kelarutannya berpengaruh terhadap absorpsi obat di dalam tubuh.
            FDA (Food and Drug Administration) menyatakan bahwa prosedur analisis diperlukan untuk mendeteksi bentuk polimorf, hidrat dan amorf dari bahan obat dan juga menekankan bahwa penting untuk mengontrol bentuk kristal bahan obat selama tahap pengembangan produk.
BAB II
POLIMORF
2.1        Tipe-tipe Polimorf
                  Berdasarkan perbedaan dalam sifat termodinamika, polimorf dapat diklasifikasikan :
1.      sistem enantiotropic : ikatan transisi reversible antara polimorf mungkin terjadi pada suhu di bawah titik leleh
2.      sistem monotropic: tidak terjadi ikatan transisi reversibel antara polimorf pada suhu dibawah titik leleh
            Beberapa aturan untuk menentukan secara kualitatif sifat enantiotropic             atau monotropic hubungan antar polimorf :
1.  Suhu panas dari ketentuan transisi, aturan fusi, aturan infrared dan aturan kepadatan.
2.  Sifat termodinamika dari setiap fase kristal suatu zat sebagai fungsi dari suhu.
3.  Menetapkan urutan stabilitas antara berbagai polimorf telah dipelajari dengan menggunakan tekanan terhadap plot suhu.
2.2 Packing Polimorfisme
 Packing polimorfisme merupakan kejadian dimana konformasi molekul yang relatif kaku dapat dibuat menjadi struktur tiga dimensi yang berbeda, dengan melalui mekanisme antar molekul yang berbeda pula
2.3 Polimorfisme Konformasi
                 Dimasukkannya molekul pelarut yang berbeda dalam kisi kristal dapat menyebabkan adanya pola kemasan yang berbeda, dan juga telah ditemukan untuk mempengaruhi konformasi molekul paroxetine hydrochloride dalam dua bentuk solvat.
2.4 Fase Transformasi pada Sediaan Padat
     Penataan molekul ke dalam struktur baru selama fase transformasi mungkin atau mungkin tidak melibatkan fasa pelarut atau uap.
Untuk menjelaskan mekanisme transisi fisik solid-solid, ada empat langkah :
(a) melonggarkan molekul dalam fase awal
(b) pembentukan larutan semi padat
(c) nukleasi fase padat baru
(d) pertumbuhan fase baru
2.5 Prediksi Polimorf
      Tantangan utama dalam mengelola fenomena berbagai bentuk padat suatu obat adalah ketidakmampuan untuk memprediksi jumlah formulir yang dapat diharapkan dalam kasus tertentu.
      Prediksi ini akan melibatkan kuantifikasi dari gaya antarmolekul dalam setiap struktur kristal yang diusulkan serta kemampuan untuk mendalilkan kemasan mode kemungkinan untuk sebuah molekul yang diberikan dalam semua konfigurasinya.
      Prediksi teoritis akurat polimorf dari penelitian terhadap dinamika molekuler dan generasi struktur kristal akan menjadi sangat penting luar biasa dalam penelitian obat.
 
BAB III
SOLVAT DAN HIDRAT
3.1 Pengertian Solvat dan Hidrat
     Padatan dapat membentuk solvat dan hidrat.  Suatu padatan yang mengandung molekul air disebut hidrat sedangkan yang mengandung pelarut organik disebut dengan solvat.
     Telah diperkirakan bahwa sekitar sepertiga dari zat aktif farmasi mampu membentuk kristal hidrat. Molekul air, karena ukurannya yang kecil, dengan mudah dapat mengisi kekosongan struktural dan karena kemampuan ikatan hidrogen yang ideal untuk menghubungkan sebagian besar molekul obat ke dalam struktur kristal stabil. Adanya air bukan penyebab satu-satunya dalam pembentukan hidrat, karena beberapa senyawa, meskipun mereka larut dalam air, tidak membentuk hidrat. Itu adalah aktifitas air dalam media yang menentukan apakah struktur hidrat akan terbentuk .
     Solvat dapat terbentuk ketika pelarut organik murni atau campuran pelarut digunakan sebagai pelarut untuk mengkristal senyawa. Karena solvat sifatnya mirip dengan hidrat, analitis teknik yang umum dapat digunakan untuk karakterisasi solvat dan hidrat .
3.2  Aspek Struktural
     Kristal hidrat berdasarkan strukturnya dapat diklasifikasikan dalam tiga kategori :
1.   Hidrat Terisolasi : yaitu di mana molekul air terisolasi dari kontak langsung dengan molekul air lain dengan intervensi molekul obat, misalnya sefradin dihidrat.
2.   Hidrat Channel : yaitu di mana molekul-molekul air termasuk dalam kisi palsu sebelah molekul air lain dari sel sebelah satuan sepanjang sumbu kisi membentuk saluran melalui kristal, misalnya ampisilin trihidrat.
         Hidrat Channel dapat dikelompokkan menjadi dua sub kategori :
a. Channel diperluas atau hidrat nonstoikiometrik, yang bisa menambah uap lembab bila terkena kelembaban tinggi dan untuk itu kisi kristal dapat memperluas atau memperpanjang kristal. Hasil dehidrasi mempengaruhi perubahan dalam dimensi sel satuan, misalnya natrium kromolin.
b. Hidrat Planar, yaitu hidrat channel dimana air terletak pada urutan dua dimensi, misalnya natrium ibuprofen.
3.    Hidrat Ion: yaitu di mana ion logam dikoordinasikan dengan air, misalnya calteridol kalsium
3.3  Perubahan Fase Hidrat dan Solvat
    Perubahan fase akibat hidrasi/dehidrasi dan solvasi/desolvasi senyawa farmasi selama pengolahan atau produk akhir dapat menyebablan sistem tidak stabil yang akan mempegaruhi bioavailabilitas obat dari bentuk sediaan padat. Berbagai jenis perubahan fase yang mungkin dalam sediaan padat sistem terhidrasi atau terlarut dalam merespon perubahan kondisi lingkungan, seperti kelembaban relatif, suhu dan tekanan. Sebagai contoh, beberapa senyawa terhidrasi dapat mengkonversi ke fase amorf pada dehidrasi dan beberapa mungkin mengkonversi dari rendah ke keadaan yang lebih tinggi dari bentuk hidrasi dengan kelarutan rendah. Atau, suatu bentuk kinetis disukai tetapi termodinamika tidak stabil dapat dikonversi selama pemprosesan farmasi menjadi bentuk terlarut lebih atau kurang.
    Transisi fase hidrat dan solvat dapat terjadi pada berbagai tahap pengembangan bentuk dosis. Transformasi fase terjadi dengan keterpaparan terhadap air, seperti selama pengukuran kelarutan, proses granulasi basah, studi pelarutan dan tes stabilitas dipercepat yang mungkin terjadi melalui solusi mediasi.
    Solusi dimediasi fase transformasi tergantung pada fase solusi untuk memberikan mobilitas yang diperlukan untuk mengatur ulang dalam bentuk yang paling stabil dan karenanya jauh lebih cepat daripada transformasi padat. Suhu, tekanan dan kelembaban relatif dapat meningkatkan tingkat fase transformasi hidrat dengan menginduksi mobilitas dalam sistem.
3.4  Perkiraan Perubahan Fase Hidrat dan Solvate
     Memprediksi bentuk solvate atau hidrat dalam suatu senyawa dan jumlah molekul air serta pelarut yang bergabung membentuk kisi kristal suatu senyawa sangat kompleks dan susah. Tiap padatan memiliki bentuk hidrat dan solvate yang unik.
3.5 Karakterisasi Hidrat dan Solvate
   Metoda yang umum digunakan mikroskopi cahaya polarisasi, microscopy hot stage, single-crystal, DSC, TGA, Karl Fischer der X-Ray diffractometry, dan infrared.
   Teknik kombinasi analisa fisika dari thermogravimetri dan spectroscopy IR dapat digunakan untuk identifikasi larutan yang incorporated menjadi kisi kristal.
BAB IV
KARAKTERISASI DAN KRISTALINITAS
4.1 Masalah dalam Karakterisasi
     Beberapa masalah yang sering ditemui selama karakterisasi padatan kristal dan yang perlu ditangani adalah : gangguan dalam kisi kristal karena proses farmasi konversi dari fase kristal ke bahan amorf atau konversi fase dari satu bentuk ke bentuk yang lain; kuantitatif jumlah polimorf tunggal dalam campuran polimorf; mengidentifikasi bentuk padat dari bahan aktif dalam produk yang diformulasikan , terutama ketika obat adalah komponen minor dari berbagai bahan lainnya; dan polimorf  yang lenyap dan munculnya polimorf baru.
4.2  Perubahan Fase Selama Proses Kristalisasi
     Tekanan yang diberikan kepada kristal selama proses farmaseutikal dapat menyebakan kerusakan pada kisi-kisi kristal, dan kontribusi perubahan dari kisi. Peningkatan dari perbedaan suhu dari perubahan kristal, kesulitan dalam memproduksi material dengan sifat yang sama lebih diutamakan dalam industri farmasi sesudah proses merupakan suatu tantangan besar dalam bidang farmasi.
     Difraktometri sinar X umum digunakan untuk menentukan derajat pengkristalan tapi ada beberapa kekurangannya yaitu karena luas puncak, amorf, interpertasi dan jumlah kristal sulit dilihat. DSC bukan metoda yang sensitive untuk kristalisasi karena kristalisasi bentuk amorf perlu peningkatan suhu dan efeknya berbeda pada kapasitas panas.
4.3  Derajat Kristalinitas
                 Bagian sebelumnya telah menekankan bahwa proses farmasi banyak menyebabkan penurunan kristalinitas tahap obat . Berbagai penelitian telah menyimpulkan bahwa pembentukan bahan amorf selama pemrosesan sangat tidak diinginkan.
                 Bahan amorf, berada dalam keadaan termodinamika metastabil , rentan terhadap rekonversion ke kristal, yang mempengaruhi banyak karakteristik fisikokimia obat. Sebuah estimasi dari derajat kristalinitas sampel sebelum dan sesudah pengolahan menimbulkan salah satu tantangan besar yang dihadapi bidang farmasi.
                 Powder X – ray diffractometry masih merupakan metode yang umum digunakan untuk menentukan derajat kristalinitas, meskipun metode ini mempunyai keterbatasan karena pelebaran puncak , halo amorf , dan orientasi yang membuat interpretasi dan kuantisasi sulit.
                 DSC mungkin bukan metode yang sensitif untuk mengukur kristalinitas karena kristalisasi dari amorf pada suhu tinggi membangun struktur dan efek dari perbedaan kapasitas panas . Solusi kalorimetri telah diusulkan sebagai metode yang akurat untuk analisis persen kristalinitas [ 11,88,89 ].
                 Penurunan entalpi endotermik larutan menunjukkan penurunan kristalinitas sampel. Namun, perbedaan dalam luas permukaan yang dihasilkan dengan menggiling atau dengan pengolahan teknik-teknik lain juga dapat menyebabkan perubahan dalam panas pembasahan sampel . Pilihan pelarut dapat digunakan untuk mengurangi efek permukaan tersebut , yang berkontribusi pada kristalinitas diamati dari sampel .
4.4  Karakterisasi Campuran Polimorf
     Ada beberapa metoda yang digunakan untuk menganalisis campuran    polimorf :
1.      Difractometri sinar X : digunakan untuk menentukan persentase polimorf dalam campuran
2.      Spektroskopi FT-IR : digunakan untuk menganalisis jumlah polimorf dalam serbuk, metoda ini dapat digunakan untuk analisis kualitatif dan kuantitatif campuran polimorf. Keuntungan teknik ini adalah cepat, tidak merusak, mudah digunakan, dan yang paling pnting tidak ada perlakuan sampel sebelum diukur
3.      Spektroskopi raman : digunakan untuk kuantitatif persentase 1 polimorf dalam campuran polimorf. Keuntungannya sampel sedikit, sensitive, dan tidak diganggu oleh air
4.      Solid-state C-CP-MAS NMR spectroscopy : digunakan untuk analisis kuantitatif campuran polimorf pada herbisida, pendimentalin, sebagai 2 polimorf dengan perbedaan warna dan kristal.
BAB V
KESIMPULAN
  Sediaan obat terdapat dalam bentuk kristal padat karena stabilitas dan kemudahan penanganan selama berbagai tahap pengembangan obat. Padatan kristal bisa berbentuk polimorf, solvat atau hidrat.
  Dalam bidang farmasi bentuk kristal padatan obat sangat berperan dalam parameter sediaan obat yaitu menentukan laju disolusi dan transportasi obat
  Kristal polymorph adalah sebuah zat yang dapat dinyatakan dalam dua atau lebih zat yang memiliki bentuk kristal yang berbeda berdasarkan fenomena struktur.
  Solvates adalah kristal padat yang mengandung molekul pelarut dalam struktur kristal, dalam proporsi stoikiometri maupun nonstoikiometri

Leave a comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *